基因革命改变了肾脏疾病

2011年，安德鲁·马莱特(Andrew Mallett)在澳大利亚皇家布里斯班妇女医院接受肾脏专家培训时，遇到了一名肾脏濒临衰竭的18岁男子。在一个健康的年轻人身上出现这种情况是如此的不寻常，这让Mallett感到震惊，他问这名男子的家人中是否还有其他人有肾脏问题。

“原来，比他小三岁的弟弟做了肾移植手术;他的母亲做过肾移植，他的叔叔在做透析，他的祖母有肾脏疾病，所以有这个庞大的家族史，”马莱特说，他现在是布里斯班昆士兰大学分子生物科学研究所的肾病学家。但这家人和他们的医生并不知道他们患的是哪种肾病。

当时，基因测序仍处于早期阶段，未能提供答案。后来，Mallett偶然遇到了一位研究肾脏疾病线粒体突变的研究人员——在这种疾病中，与疾病相关的基因变异存在于线粒体DNA中，而线粒体DNA只遗传自母亲——这促使Mallett建议这名男子及其家人是这项研究的候选对象。基因检测结果呈阳性。虽然这一信息还没有打开治疗方法的大门，但它最终让家人了解了为什么这么多人受到影响，并让这位男子放心，他不会把疾病传给后代。

自然展望的一部分:慢性肾脏疾病

澳大利亚墨尔本基因组健康联盟的儿科肾病学家凯西·昆兰估计，基因检测对大约一半的肾病患者有重大影响。她说:“这改变了他们的治疗方法，也可能改变了移植途径的某些东西。”基因诊断还可以提醒临床医生注意该变异的其他可能影响，如听力损失和眼睛问题。

基因组测序曾经只是一种研究工具，现在正被临床医生用于确定慢性肾病(CKD)的原因，指导治疗，为家庭成员提供建议，并提供生殖遗传咨询。它还被用于筛查疑似肾脏疾病的人，甚至是普通人群，使医生能够在疾病病程早期进行干预，延缓甚至避免最糟糕的结果。

不幸的遗产

大约三分之二的慢性肾病病例是由糖尿病或高血压引起的，而吸烟、超重或肥胖等生活方式因素通常与这种疾病有关。基因的作用还不是很清楚，但研究人员知道它起着一定的作用。

“如果你问任何一个有肾脏疾病的人，大约三分之一的患者会告诉你，他们的家庭成员也患有某种形式的肾脏疾病，”纽约哥伦比亚大学基因组医学研究所(Columbia University Institute for Genomic Medicine)专注于遗传学的肾脏专家阿里·加拉维(Ali Gharavi)说。这种疾病在某些种族人群中也更为普遍，包括非洲裔美国人、西班牙裔和撒哈拉以南非洲人口。虽然在过去，这种流行被归因于健康的社会决定因素，但加拉维说，现在人们更清楚地意识到遗传因素也有作用。

已知某些特征良好的遗传变异对个体CKD的风险有很大的影响。其中一组是突变COL4A1该基因与阿尔波特病有关，阿尔波特病是一种遗传性疾病，其特征是肾脏、听力和眼睛问题，可能由单一突变引起。其他与CKD直接相关的单基因突变在PKD1或PKD2与多囊肾疾病相关的基因APOL1而且HNF1B基因。到目前为止，已经确定了约500个与CKD发展密切相关的单基因，特别是在儿童中。

加拉维估计，大约十分之一的CKD患者可以将他们的病情追溯到单个突变基因。马里兰州贝塞斯达国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的肾病学家阿夫辛·帕尔萨说，在儿童中，这个数字可能更高。“你可能有50-60%的人有遗传原因，”他说。

还有超过1000种已知的其他遗传变异会影响CKD的风险，但对个体的风险可能只有很小的影响。这些变异并不是孤立地起作用，而是相互作用，并与非遗传风险因素(如共病和生活方式因素)相互作用，从而增加患病风险。

在单基因和多基因的情况下，变体的存在并不意味着一个人会发展成严重的CKD——或者他们会发展成这种疾病。这种疾病可能在儿童早期到成年晚期的任何时候出现。

调音治疗

尽管存在这些复杂性，但基因检测正成为肾脏疾病专家的重要工具。它提供的信息可以帮助更早地诊断和治疗疾病——在患者发展到肾衰竭之前。

昆兰说:“每年我们都有孩子上门直接接受透析治疗。”透析对成年人来说是一种挑战，但对儿童来说尤其困难。透析是将人的血液通过一台机器转移，通过清除废物来完成肾脏的部分工作。如果这种疾病在儿童达到需要定期透析的程度之前被发现，则可以使用其他治疗和预防措施来减缓甚至防止肾功能恶化。

在墨尔本，昆兰和她的同事对任何怀疑患有遗传性肾病的人进行检测。他们的检测项目始于几年前，针对的是表现出阿尔波特综合症症状的人，但现在已经扩大到包括任何有遗传性疾病危险信号的人，比如一个家庭中有肾脏问题的人不止一个。

该计划的资金用于对肾病患者进行初步基因分析，随后在其一生中进行两次重复分析。这还需要对其直系亲属及其伴侣进行检测，并为那些使用生育服务受孕的人提供基因检测和产前检测，以避免将突变遗传给下一代。

研究人员还试图在人们意识到症状之前就识别出那些有风险的人，他们通过搜索所有在医院就诊的儿童的电子病历数据(即使只是因为手臂骨折或其他不相关的医疗问题)来寻找肾脏疾病的潜在警告信号，比如尿血。

昆兰说:“我们正在利用所有的数据，将它们合并在一起，试图找到早发性肾病的标记物，这样我们就可以邀请孩子们参加肾脏学服务，并为他们提供基因组测试。”这种“陌生电话”方法与通常的护理模式非常不同，但昆兰说，它已经证明了它的价值。

她说:“我们用这种方法接了几个患有阿尔波特综合征的孩子，他们几年前曾到医院急诊科入院，对自己有患这种疾病的风险一无所知，肾脏服务部门也不知道。”

早期发现的好处是，这些儿童中的许多人从早期药物治疗中显著受益，如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素-2受体阻滞剂或SGLT2抑制剂，这些药物可以减缓疾病的进展。

Mallett说，当肾脏疾病没有明显的其他原因或风险因素时，基因检测也可以提供答案。他正在领导一个项目，使用全基因组测序来测试患有不明原因肾衰竭的儿童和年轻人，他说目前的结果令人大开眼界。Mallett说:“我认为，通过基因检测找到答案的患者比例正在发生范式变化。”他预计基因疾病的诊断率约为5%，但实际诊断率比这高了几倍。

了解CKD的潜在遗传基础可以显著改变个人的治疗。例如，原发性局灶性节段性肾小球硬化的标准治疗方法是免疫抑制，这种疾病被认为是一种自身免疫形式的肾脏疾病，会导致疤痕组织在微小的血管网络上形成，即肾小球。但是现在人们认为突变aCOL4A由于肾小球的结构变化，基因引起类似的瘢痕。帕尔萨说:“如果这是一种结构，而你给了免疫抑制药物，你所做的只是给了他们更多感染和癌症的机会，而没有受益。”在有疤痕的人身上检测这种基因变异可以避免不必要的免疫抑制治疗。

更多信息来自《自然展望》

研究人员还对开发针对某些遗传性肾脏疾病的病理生理机制(如与该基因相关的疾病)的药物感兴趣APOL1．

这种变异在撒哈拉以南非洲地区的人群中出现的频率更高，因为携带这种突变的人对该地区发现的一种名为锥虫病或昏睡病的传染病有抵抗力。a·库珀eLife等6e25461;2017)．APOL1抑制剂可以帮助治疗这种特殊形式的疾病，这些潜在的药物已经在临床试验中显示出前景。

Mallett认为遗传学是肾脏病学的下一个前沿，而诊断单基因CKD的能力只是这个故事的第一章。“现在我们正在进入这个阶段，多基因风险评分和多基因致病因素——尤其是肾脏疾病——正在显现，”他说。他认为，未来基因组检测可以在诊所进行，“每天都可以进行，作为标准护理的一部分”。

对于这位18岁的年轻人来说，他的疾病在他职业生涯的开始时一直困扰着马莱特，了解了这种疾病背后的遗传学，解决了他和他的兄弟对他们可能将这种疾病遗传给未来后代的担忧。“由于这是一种线粒体疾病，那么他们就有信心这两个受影响的男人的孩子不会遗传这种疾病，”Mallet说。目前还没有针对这种变异的治疗方法，但知道后代不会感染这种病毒，“这对他们来说意义重大”。