两个人站在药厂的培养箱旁

图为日本盐野木公司(Shionogi)开发的用于批量生产新冠病毒疫苗的培养箱。图源:读卖新闻，美联社图片

在马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院(Harvard Medical School)学习了五年基因组编辑后，2013年，西田圭治(Keiji Nishida)回到日本，很快就感到担忧。他的祖国将如何在这个新领域竞争?当时，基因编辑技术CRISPR-Cas9因其具有廉价拼接和重排基因的突破性潜力而成为头条新闻，为治愈许多疾病带来了希望。

“我担心日本没有赶上基因组编辑技术即将带来的革命，”西田说，他现在是神户大学生物生产工程实验室的合成生物学家。

“自然指数”(Nature Index)追踪82种高质量自然科学期刊的研究论文，从2015年起，日本的产出数据表明，西田文雄担心日本在他的领域落后并不是一个孤立的问题;2015年至2021年间，美国在该指数中调整后的份额下降了19.1%。

神户大学在日本2022年的份额排名第24位，在过去几年里，它的自然指数产出也有所下降。从2017年到2022年，其调整后的份额下降了37.9%(2022年的数据近似于2021年10月至2022年9月的12个月窗口)。

然而，有迹象表明日本科学可能会迎来转机．自然指数的数据显示，自2019年以来，日本的产量就没有持续下降。从2019年到2020年，其调整后的份额增长了4.1%，尽管第二年仍下降了5.2%。生命科学似乎是日本研究表现更好的一个领域;从2017年到2021年，其在该领域的调整后份额下降了7.7%，降幅低于自然指数涵盖的其他学科。与此同时，神户大学在生命科学领域的份额自2019年以来一直在上升。

在日本的研究表现中，这些潜在的萌芽可能要归功于西田等生命科学研究人员一直在追求的工作。

回到日本后，西田文雄开始着手设计一种方法，使日本能够在新兴的基因编辑行业中发挥重要作用。他想验证他在哈佛期间与化学家David Liu讨论时提出的一个假设。西田希望解决CRISPR-Cas9的一些局限性，正如他所描述的，CRISPR-Cas9并不总是在精确的目标位置切割基因。他很幸运地从另一位化学家近藤明彦(Akihiko Kondo)那里得到了资金和自由，近藤明彦是他在神户大学(Kobe University)的导师。

复制成功

2016年，经过三年的研究，西田和他的同事发表了一篇论文1他们在书中描述了他新的碱基编辑技术，这种技术通过改变DNA的组成来编辑基因组原位而不是像CRISPR-Cas9那样剪切和粘贴新基因。

Nishida说:“传统CRISPR基因组编辑的问题与其DNA切割过程有关，该过程会对细胞产生毒性，或可能导致不可预测的编辑结果。”

西田从美国风险投资基金筹集了约370万美元，并于2017年成立了Bio Palette，将他的研究商业化。这家同样位于神户的生物技术公司正在开发target - aid，这是一种编辑技术，用于靶向微生物组的治疗。Bio Palette的研究人员认为，这可以帮助治疗炎症性肠病、癌症和神经系统疾病。迄今为止，该公司已从投资者那里筹集了约1500万美元。

四个人在实验室的盘子里观察经过基因组编辑的微生物菌落

(从左起)Ryo Ueta, Keiji Nishida, Kaho Kuramoto和Yumiko Nambu在神户的Bio Palette调查基因组编辑的微生物菌落。来源:Kiyokazu Iwata

Bio Palette并不是过去几年从神户大学(Kobe University)的研究中剥离出来的唯一一家生命科学公司。2020年，近藤与Rohto Pharmaceutical和Taiyo Oil等日本公司合作，领导神户研究小组成立了Bacchus Bio Innovation，作为生物铸造公司。该组织设想了一个工厂，可以生产有用的转基因生物，如酵母，可以用作药品或化学产品的原材料。

然而，对于日本来说，要在其他机构和领域复制这些成功，从而保持自然指数表现的逆转，需要政策制定者的共同努力。

位于东京的日本国家科学技术政策研究所(National Institute of Science and Technology Policy)规划部主任爱原优子(Yuko Aihara)表示:“应该采取一种全面的方法来振兴日本的研究。”Aihara说，大学的管理和研究能力需要提高，博士生需要得到支持，研究时间需要得到保障，并与教学等其他职责隔开。

代价高昂的转型

今年早些时候，日本政府决定投资一组精选的大学10万亿日元(750亿美元)捐赠基金这将使它们能够进行世界级的研究，并参与全球竞争。这对日本大学的科研精英来说是个好消息，但许多被认为不是科学明星的机构和研究人员却被排挤在外。

总部位于东京的日本生命科学基金会(Life Science Foundation of Japan)负责人林幸藏(Yukihide Hayashi)表示:“我们专注于年轻研究人员，尤其是那些从国外回来的、创业需要资金的人。”该基金会旨在通过每年为12名年轻研究人员提供每人100万日元的预算，来改善整体公共健康。“我们正在努力用很少的预算培养将来成为优秀研究人员的人才。”Hayashi说，这与日本大型资助机构所青睐的标准资助模式不同，后者为更传统的研究提案提供资金。

新成立的机构也在努力改变现状。Hayashi将日本生命科学研究的微小进步归因于日本医学研究与发展机构(AMED)的成立，这是政府监督的一个国家资助机构。该机构于2015年在前首相安倍晋三(Shinzo Abe)领导下成立，旨在迅速将医学研究成果转化为治疗方法。

例如，AMED支持北海道大学市川聪领导的团队设计并合成了一种抗生素2针对对多种药物有抗药性的细菌。在另一项努力中，该机构帮助进行临床试验，以验证大阪制药公司盐野木(Shionogi)开发的冠状病毒疫苗。该公司于2022年11月向厚生劳动省申请批准该疫苗，这是日本首个自主研发的新冠肺炎疫苗。盐野木不确定获得批准需要多长时间，但这一过程通常需要12个月左右。

折线图显示了2015年至2021年日本调整后的国际文章份额和比例

来源:自然指数

自然指数数据的另一个亮点是国际合作。至少从2015年开始，日本在国际物品中所占的比例持续增加。

这方面的一个例子，还是在生命科学领域。去年11月，东京的制药公司Eisai和马萨诸塞州剑桥的生物科技公司Biogen共同开发了一种名为lecanemab的阿尔茨海默病药物，该药物为患者提供了适度的认知益处。在18个月的研究中3.在近1800名参与者中，服用该药物的人认知能力下降速度比服用安慰剂的人慢了27%。lecanemab以Leqembi的名称出售，它针对大脑神经元之间形成的淀粉样蛋白β。2023年1月，美国食品和药物管理局(fda)通过加速程序批准了该药物用于严重疾病，这是过去两年来第二种获得此类批准的阿尔茨海默病药物。

监管机构仍在监测有关lecanemab安全性的数据，此前该研究中有3例患者死亡，引发了人们对其潜在危险副作用的担忧。尽管如此，这是第一个在强有力的临床试验中阻止智力下降的药物，并引发了巨大的期望。

人力资源

然而，日本仍然面临着其他一些长期存在的问题，这些问题可能会阻碍其进展。一个是攻读博士学位的研究人员数量减少，这一问题与日本人口减少有关。日本人口减少在2008年达到顶峰，此后一直在持续下降。

“在日本，越来越少的学生对攻读博士学位和从事研究工作感兴趣，”西田说。“我正试图通过开发一个生态系统，让学术界、工业界和企业家以更有活力的方式互动和交流知识和人才，来扩大科学研究人员的职业生涯。”例如，西田大学的研究生参加专门的课程，学习商业和金融战略。他们还接受了基于实验室研究的商业计划和提案的培训。

和西田一样，生物物理学家前岛和弘(Kazuhiro Maeshima)在加入位于静冈县的日本国家遗传学研究所(NIG)的基因组动力学实验室之前，受益于多年的海外研究。

Maeshima说:“当然，日本的大学有学术自由，但教授们忙于教育工作，尤其是本科生的教育，无法进行研究。”“我们的NIG是一个小型遗传学研究所，但我们有很大的学术自由。本质上，我们可以做我们想做的。这在日本可能相当罕见，但我们相信这是进行令人兴奋的研究的关键因素。”

他的研究4从那时起就挑战了关于染色质结构组织的传统智慧，染色质是DNA和蛋白质的混合物，在细胞中形成染色体。国际合作仍然很重要:Maeshima说，他热衷于与澳大利亚的同事合作，因为该国的研究群体相对较小，但质量较高，而且它与日本大致处于同一时区。

展望未来，他把日本科学的希望完全寄托在年轻人身上。Maeshima说:“日本科学面临的主要挑战是预算减少和攻读博士课程的学生数量减少。”“然而，尽管日本的科学可能会面临越来越多的困难，但我非常乐观，因为总有一些年轻、有才华、有上进心的人可以进行令人兴奋的研究。”