“惊人的”分子注射器将蛋白质送入人体细胞

研究人员劫持了一些病毒和细菌用来感染宿主的分子“注射器”，并让它发挥作用提供潜在的治疗性蛋白质进入实验室培养的人类细胞。

中国医学科学院病原生物学研究所的微生物学家冯江说:“这太令人震惊了。”“这是一个巨大的突破。”

这项技术发表在自然3月29日¹这项研究可以提供一种新的方法来管理基于蛋白质的药物，但在用于人类之前还需要更多的测试。通过进一步优化，该方法还可以用于交付所需的组件CRISPR-Cas9基因组编辑．

困难的交付

目前，CRISPR的医疗应用受到了将试剂(dna切割Cas9酶和一小段引导Cas9到达基因组特定区域的RNA)带入细胞的挑战的限制。

“基因编辑的主要瓶颈之一是交付，”研究合著者张锋说，他是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的分子生物学家，也是CRISPR-Cas9技术的早期先驱。有限的选择限制了大多数临床试验对基因组进行编辑肝，眼睛或血他说，因为这些细胞可以通过目前的运输方式到达。“我们没有看到大脑或肾脏疾病得到解决的原因是我们没有良好的输送系统。”

当张和他的合作者在寻找将蛋白质运送到人类细胞的方法时，微生物学家们对一种不寻常的细菌有了更多的了解，这种细菌使用分子尖刺在宿主细胞的细胞膜上刺穿一个洞。然后，细菌通过穿孔将蛋白质运输到细胞中，利用宿主的生理机能。

AlphaFold和人工智能蛋白质折叠革命的下一步是什么

去年，Jiang和他的同事报告说，他们可以在生物发光细菌中操纵这种类似注射器的系统Photorhabdus asymbiotica将他们从哺乳动物、植物和真菌中选择的蛋白质装入注射器²．通常情况下，这种细菌生活在线虫体内，并使用它的注射器将毒素输送到被线虫感染的昆虫细胞中。这种毒素杀死了昆虫，而线虫吃掉了尸体。“这种细菌可以被视为杀死这种昆虫的雇来的枪，”合著者、剑桥麻省理工学院的分子生物学家约瑟夫·克雷茨说。

在张的实验室里，Kreitz和他的合作者正在研究如何设计p . asymbiotica分子注射器，这样它就能识别人类细胞。他们集中研究了注射器中被称为尾纤维的区域，该区域通常与昆虫细胞上的一种蛋白质结合。使用人工智能程序AlphaFold该团队设计了修改尾巴纤维的方法，使其能够识别老鼠和人类细胞。“一旦我们有了图像，就很容易修改它以供我们使用，”Kreitz说。“就在那一刻，一切都走到了一起。”

然后，研究人员在注射器中注入各种蛋白质，包括Cas9和可用于杀死癌细胞的毒素，并将它们输送到实验室培养的人类细胞和小鼠的大脑中。

灵活的系统

Kreitz说，该系统无法运输CRISPR-Cas9基因组编辑所需的mRNA指南，但该团队正在开发实现这一目标的方法。他补充说，该系统能够将Cas9运送到细胞中，这一事实说明了该技术的灵活性，因为Cas9蛋白质比注射器通常装载的蛋白质大大约5倍。

耶路撒冷希伯来大学的计算微生物学家Asaf Levy说，注射器的故事让人想起了像Zhang这样的研究人员开发CRISPR-Cas9的方式，CRISPR-Cas9是自然界中许多微生物依赖的一种系统来抵御病毒和其他病原体，用于基因组编辑技术。类似于早期的CRISPR-Cas9研究，细菌注射器只有少数实验室研究，它们在微生物生态学中的作用才刚刚开始被理解。

利维说，然而它们可能会对医学产生变革性的影响。他说:“这个东西的发展非常惊人。”“事实上，你可以同时设计有效载荷和特异性，这非常酷。”