新型抗癌药物策略可能达到臭名昭著的蛋白质

许多药物的工作就是将自己疾病相关蛋白质,并暂时关闭它们。但阿斯特拉制药有限公司使用的新策略,日本一家制药公司,利用人体自身的蛋白质分子垃圾处理器系统来解决问题。

大约80%的人类蛋白质历来被认为是无药可治”,因为他们缺乏合适的绑定的口袋,常规药物需要是有效的。被称为目标蛋白质降解因为药物降解蛋白质,现在新方法让制药公司禁用此类蛋白质选择性,有效的和潜在的长期的方式。

解决一个棘手的蛋白质

众所周知difficult-to-drug目标之一是蛋白质喀斯特,其编码基因突变在四分之一的癌症。喀斯特扮演着关键的角色在细胞生长和分裂过程成为肿瘤特异表达,导致细胞增殖失控。

很大程度上没有口袋,不幸的是,喀斯特裂缝治疗分子可以雀巢,所以大部分的变异,包括最常见的形式,称为变体G12D(第12个氨基酸,通常一个甘氨酸(G),被替换为一个天冬氨酸(D))——已经证明了对古典药物范例,尽管尽了最大努力世界领先的制药公司在过去的几十年里。

现在,由于蛋白质的独特性能下降,只需要弱绑定目标,阿斯特拉制药科学家们已经研究出了一种有力的候选药物选择性地破坏G12D-mutant形式的这种癌症的司机。名叫ASP3082,第一个下降的试验性药物针对G12D-mutant喀斯特进入人体试验在世界任何地方。

在分子水平,ASP3082 dumbbell-like结构,一对绑定结束由薄系绳连接。一端缠在喀斯特G12D-mutated网站,而另一方抓住一种特殊类型的“标签”的酶,E3连接酶。一旦一切都捆绑在一起,酶添加蛋白标记,泛素连接到目标细胞的蛋白质信号rubbish-removal机械摆脱这讨厌的蛋白质。

因为蛋白质降能器工作没有绑定到目标蛋白质抑制其功能,缺乏一个明确的绑定口袋在蛋白质或可怜的亲和力将不再是一个限制,当确定合适的候选药物。因此,蛋白质降能器有可能带来一种范式转移,化学合成药物。

测试策略

first-in-human研究ASP3082癌症医院于2022年6月在美国。

在实验室的实验中,研究人员从公司的尖端实验室在筑波发现ASP3082有力地诱导蛋白质降解和随后抑制下游信号通路,以最小的影响non-mutated喀斯特蛋白质。该药物也使小鼠的肿瘤生长轴承G12D-mutated胰腺癌细胞,与靶蛋白水平持续降低的证据。说:“它大大消耗目标蛋白质Masahiko Hayakawa的目标蛋白质降解主管阿斯特拉。

在临床试验中,在确定一个适当的剂量水平,阿斯特拉计划开始管理ASP3082单独和结合其他药物包括一个名为西妥昔单抗的anti-EGFR抗体。希望并发ASP3082和其他药物治疗,这取决于类型的癌症,可以最大化利益,协助打击的胰腺肿瘤、结肠癌和其他器官。

一个独特的方法

十几家其它实验降能器从竞争对手制药公司目前在临床测试中,几乎所有的针对各种蛋白质与肿瘤生长。阿斯特拉制药的候选人之间的区别是其独特的目标,以及专有的分子碎片,构成其组成。“我们已经区分技术和资产,使我们在该领域的领先地位,”说,sessue Hayakawa。

Hayakawa指出图书馆的分子公司开发了针对不同蛋白质的兴趣。阿斯特拉和它的合作伙伴也努力开发绑定能够招募各种类型的E3连接酶与疾病——或组织特征。例如,一些肿瘤内优先工作,而其他人只能在disease-impacted器官。

因为蛋白质的不同寻常的化学降能器,双官能团的设计特点,阿斯特拉科学家可以混合和匹配他们阿森纳的各种工具来设计最优化合物与ASP3082一样。下降的要求只是5个月的优化,其次是前一年的临床前研究公司准备开始与病人的临床试验。

Hayakawa和他的同事们已经遵循了类似的策略与几个下一代的方法降低其他KRAS突变体除了G12D-mutant形式以及其他蛋白与癌症和自身免疫性疾病。

只是一个开始

加入公司的能力和专业知识在药物化学,人工智能,分子合成,计算建模和先进的机械制造业,可以想象下降平台可以帮助消除广泛的有害蛋白质。

“我们看到巨大的潜力在这项技术解决无药可治多种目标分子,”首席科学家说Yoshitsugu Shitaka,负责阿斯特拉药物研究机构。蛋白质标准降能器在小分子药物的其他优点包括更高的定位精度,应该持久的治疗效果,他解释说。

公司的第一个项目,像ASP3082,涉及提供即插即用的模块化方法设计的灵活性。但阿斯特拉也在下降,使用其他机制。这些包括分子胶水更紧凑,更深入探索组织和能给其他药理益处。“我们是一个非常活跃的球员在所有这些新形式,“Shitaka说,指出阿斯特拉也被一个开拓者在细胞疗法和其他先进的药物设计。

“在不久的将来,有针对性的蛋白质降解药物发现将成为一个更标准的一部分,“Shitaka说。”,并感谢我们的团队致力于行业领先的目标蛋白质降解,我们随时准备可能改变患者的生活和这个创新的科学。”