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真菌菌群通过激活MBL促进胰腺肿瘤的发生

自然体积574，页面264 - 267 (2019）引用本文

主题

摘要

细菌失调伴随着恶性肿瘤的发生，如结肠癌和肝癌，最近被认为与胰腺导管腺癌(PDA)的发病机制有关。1．然而，真菌菌群在肿瘤发生中还没有明确的牵连。在这里，我们表明真菌从肠腔迁移到胰腺，这与PDA的发病机制有关。与正常胰腺组织相比，这种癌症的人类和小鼠模型中的PDA肿瘤显示出约3000倍的真菌增加。根据α和β多样性指数，PDA肿瘤的真菌菌群组成不同于肠道或正常胰腺。具体来说，浸润PDA肿瘤的真菌群落明显富集细胞死亡在小鼠和人类中都有。在缓慢进展和侵袭性PDA模型中，消融真菌群落对肿瘤生长具有保护作用细胞死亡物种——但不是属中的物种假丝酵母，酿酒或曲霉属真菌加速肿瘤形成。我们还发现，甘露糖结合凝集素(MBL)的结扎是致癌进展所必需的，它与真菌壁的聚糖结合以激活补体级联，而在瘤外区区删除MBL或C3 -或在肿瘤细胞中敲除C3aR -都对肿瘤生长具有保护作用。此外，真菌群落的重编程并没有改变PDA的进展Mbl-(也称为Mbl2)或C3有缺陷的老鼠。总的来说，我们的工作表明，致病真菌通过激活MBL驱动补体级联来促进PDA。

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图1:PDA具有独特的瘤内和肠道真菌菌群。
图2:人类PDA与一个独特的真菌群落相关。
图3:真菌失调促进胰腺肿瘤的发生。
图4:真菌通过mll - c3轴促进PDA的进展。

数据可用性

本文分析的序列数据集在NCBI生物项目数据库中公开可用，登录号如下PRJNA557226．所有实验的原始数据均可作为源数据提供给相关人员。任何其他相关数据可根据合理要求从相应作者处获得。

参考文献

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    文章中科院谷歌学者

下载参考

确认

我们承认使用了纽约大学医学院的实验病理学和显微镜核心设施。这些共享资源部分由Laura和Isaac Perlmutter癌症中心的癌症中心支持赠款(P30CA016087)支持。这项工作得到了NIH资助CA168611 (G.M.)， CA206105 (G.M.和D.S.)， CA215471 (G.M.)， CA19311 (G.M.)， DK106025 (G.M.)， DE025992 (D.S.和X.L.)和UL1TR001445 (J.I.K.)，国防部资助CA170450 (G.M.)和德国Forschungsgemeinschaft资助AY 126/1-1 (B.A.)的支持。

作者信息

作者指出

  1. 这些作者贡献相同:Berk Aykut, Smruti Pushalkar

  2. 这些作者共同监督了这项工作:Deepak Saxena, George Miller

作者及隶属关系

  1. 美国纽约，纽约，纽约，纽约，纽约，纽约，纽约大学医学院，外科，S. Arthur Localio实验室

    Berk Aykut, Ruonan Chen, Raquel Abengozar, Jacqueline I. Kim, Sorin A. Shadaloey, Dongling Wu, Pamela Preiss, Brian Diskin, Wang Wei, Joshua Leinwand, Emma Kurz, Juan A. Kochen Rossi, Mautin Hundeyin, Constantinos Zambrinis, Deepak Saxena和George Miller

  2. 纽约大学牙科学院基础科学与颅面生物学系，美国纽约

    Smruti Pushalkar，李倩浩，郭宇奇，Mridula Vardhan，李欣，Deepak Saxena

  3. 美国纽约，纽约，纽约，纽约大学医学院医学系

    纳兰德拉时

  4. 美国纽约市立大学布鲁克林学院生物学系

    小河Saxena

  5. 生物与生物化学专业，纽约市立大学研究生中心，美国纽约

    小河Saxena

  6. 纽约大学医学院细胞生物学系，纽约，纽约，美国

    乔治·米勒

作者
  1. 伯克Aykut
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  2. Smruti Pushalkar
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  3. Ruonan陈
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  4. Qianhao李
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  5. 拉奎尔Abengozar
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  6. 杰奎琳·i·金
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  7. Sorin A. Shadaloey
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  8. 东岭吴
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  9. 帕梅拉Preiss
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  10. 纳兰德拉时
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  11. 韩宇奇郭
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  12. 小河Saxena
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  13. Mridula Vardhan
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  14. 布莱恩·迪斯
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  15. 魏王
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  16. 约书亚雷旺德
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  17. 艾玛Kurz
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  18. 胡安·a·科钦·罗西
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  19. Mautin Hundeyin
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  20. 康斯坦丁Zambrinis
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  21. 鑫李
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  22. 迪帕克Saxena
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  23. 乔治·米勒
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贡献

B.A.进行体内、体外实验、研究设计、PCR、分析解读、稿件制备和统计分析;S.P.进行了真菌DNA测序、分析解读、手稿准备、微生物学研究设计和统计分析;R.C.进行了体内实验、组织学分析和稿件制备;q . l进行了计算分析并提供了批判性的审查;R.A.进行了体内实验并提供了技术援助;J.I.K.进行了体内实验，并提供了批判性的评论;S.A.S.进行小鼠育种和组织学;D.W.进行组织培养和细胞系生成;P.P.提供了技术援助并进行了体内实验;N.V.进行了击倒实验; Y.G. carried out PCR; A.S. performed FISH and provided critical review; M.V. carried out DNA extraction and contributed to computational analysis; B.D. carried out in vivo experiments and critical review; W.W. provided technical assistance; J.L. provided critical review and contributed to study design; E.K. carried out in vivo experiments and contributed to study design; J.A.K.R. provided technical assistance and contributed to study design; M.H. carried out in vivo experiments; C.Z. carried out human-sample collection; X.L. provided technical assistance; D.S. and G.M. conceived, designed, supervised, analysed and interpreted the study, prepared the manuscript and provided critical review.

相应的作者

对应到迪帕克Saxena或乔治·米勒．

道德声明

相互竞争的利益

作者声明没有利益竞争。

额外的信息

出版商的注意施普林格自然对出版的地图和机构从属关系中的管辖权主张保持中立。

同行评审信息自然感谢Marina Pasca di Magliano和其他匿名审稿人对本工作的同行评审所作的贡献。

扩展的数据图形和表格

图1良性疾病中胰腺的真菌浸润。

用qPCR方法检测对照(ctl)小鼠胰脏真菌DNA含量(n= 5)和小鼠发生青紫素性胰腺炎(n= 5). ns，不显著。数据为均值±s.e.m，双尾学生数据t以及。

源数据

扩展数据图2在PDA小鼠模型中肠道真菌菌群失调。

描述30周大的KC (n= 14)与野生型(n= 12)小鼠，根据18S ITS测序确定的属的平均相对丰度百分比。

源数据

图3胰腺疾病抗真菌治疗的疗效。

一个，携带原位PDA肿瘤的野生型小鼠用载体(n= 7只小鼠)或氟康唑(n= 8只老鼠)，并在三周后被杀死。收集肿瘤并称重。数据代表了两次实验。比例尺，1厘米。b，无菌野生型小鼠用两性霉素B处理(n= 6只老鼠)或载体(n= 10只小鼠)，并将KPC小鼠的原位肿瘤给予他们。三周后，老鼠被杀死，并收集肿瘤并称重。比例尺，1厘米。c- - - - - -e，用两性霉素B连续治疗野生型小鼠，使其发生青红素诱导的胰腺炎(n= 5只老鼠)或载体(n= 3只老鼠)。c，有代表性的h&e染色胰腺切片，通过测量空白面积的百分比来量化胰腺水肿。比例尺，100 μm。d、CD45+免疫组化法检测炎症细胞浸润情况。比例尺，20 μm。e，测定血清淀粉酶水平。n= 5只小鼠用两性霉素B处理，n= 3只小鼠给药n= 3只模拟处理(对照)小鼠。f，用两性霉素B处理的野生型小鼠重新繁殖c . tropicalis（n= 4只老鼠)或载体(n= 4只老鼠)，三周后被杀死。收集肿瘤并称重。比例尺，1厘米。数据为均值±s.e.m. P值，由双尾学生模型确定t以及(一个- - - - - -f）.

源数据

图4真菌生态失调通过凝集素途径驱动PDA的进展。

一个， PDA患者的Kaplan-Meier生存曲线，按高(n= 16例)，中-高(n= 24例)，中低(n= 26例)和低(n= 17例)表达MBL基于TCGA的数据。b， KPC小鼠的原位肿瘤被注射到用(n= 3只老鼠)或两性霉素B (n= 4只老鼠)，三周后被杀死。收集肿瘤并称重。数据代表了三个独立的实验。c，用两性霉素B处理的mbl缺失小鼠重新填充m . globosa（n= 5只老鼠)或假繁殖(n= 4只老鼠)，三周后被杀死。收集肿瘤并称重。数据代表重复两次的实验。d， PDA患者的Kaplan-Meier生存曲线，按高(n= 18)与低(n= 15)表达C3，基于TCGA的数据。e3月龄野生型、KC和KC、MBL-null小鼠的胰腺用C3a单克隆抗体进行染色。展示了两个实验的代表性图像。比例尺，20 μm。f， KPC肿瘤细胞与载体或重组小鼠C3a一起接种于96孔板。n=每个时间点每组5个细胞。用XTT法测定连续时间点的细胞增殖。数据代表重复三次的实验。数据为均值±s.e.m. P值，由双尾对数秩检验(一个，d)或双尾学生t以及(b，c，f）.

源数据

补充信息

补充数据

序列匹配细胞死亡globosa来自人类样本和用于小鼠繁殖实验的ATTC菌株。

报告总结

源数据

权利和权限

转载及权限

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引用本文

Aykut, B.， Pushalkar, S.， Chen, R.。et al。真菌菌群通过激活MBL促进胰腺肿瘤的发生。自然574， 264-267(2019)。https://doi.org/10.1038/s41586-019-1608-2

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