摘要
以SARS-CoV-2的3CL蛋白酶为靶点的口服抗病毒药物Nirmatrelvir已被证明对COVID-19具有临床疗效1、2.然而,随着SARS-CoV-2已经进化到对其他治疗方式产生耐药性3 - 9在美国,有人担心nirmatrelvir也会出现同样的情况。在这里,我们通过在体外通过两种独立的方法,包括一种大规模的方法,来实现SARS-CoV-2在nirmatrelvir中的传代。事实上,两者都产生了高抗性病毒,它们的序列显示了大量的3CL蛋白酶突变。在多次重复的实验中,选取了53个独立的病毒谱系,在23个不同的酶残基上观察到突变。然而,几种常见的耐nirmatrelvir突变途径是首选的,其中大多数来自T21I、P252L或T304I的病毒是前体突变。对13个重组SARS-CoV-2克隆的构建和分析表明,这些突变只介导低水平的耐药性,而更高的耐药性需要额外突变的积累。E166V突变提供了最强的抗性(约100倍),但该突变导致病毒复制适应度的丧失,通过L50F和T21I等代偿性变化恢复。我们的研究结果表明,SARS-CoV-2对nirmatrelvir的耐药确实容易通过多种途径产生在体外本文观察到的特异性突变为详细研究耐药机制和下一代蛋白酶抑制剂的设计提供了坚实的基础。
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池谷,S.,莫赫里,H.,卡伯特森,B.。et al。SARS-CoV-2耐nirmatrelvir的多种途径。自然(2022)。https://doi.org/10.1038/s41586-022-05514-2
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DOI:https://doi.org/10.1038/s41586-022-05514-2