文摘gydF4y2Ba
肿瘤微环境中扮演着重要的角色在恶性肿瘤,和神经元已成为肿瘤微环境的重要组成部分,促进tumourigenesis跨主机的癌症gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。最近的研究在胶质母细胞瘤(GBM)突出肿瘤和神经元之间的双向信号传播扩散的恶性循环,突触整合和大脑过度活跃gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba;然而,神经元亚型的身份和肿瘤亚种群驾驶这种现象不完全理解。在这里,我们表明,胼胝体的投射神经元位于半球侧初级GBM肿瘤促进发展和广泛的渗透。使用这个平台来检查GBM渗透,我们确定一个活动依赖性浸润前沿的人口现在老鼠和人类丰富的肿瘤轴突引导基因。这些基因的高通量、体内筛选确定SEMA4F tumourigenesis的关键调节器和依赖性活动进展。此外,SEMA4F促进活动依赖性浸润人口和传播双向信号与神经元改造tumour-adjacent突触对大脑网络多动症。集体我们的研究表明,神经元子集位置偏远小学“绿带运动”促进恶性进展,并展示神经胶质瘤发展的新机制,是由神经元活动。gydF4y2Ba
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scRNA-seq和散装RNA-seq数据从它们进行折中,肿瘤和肿瘤SEMA4F GOF已经存入NCBI基因表达综合下加入。gydF4y2BaGSE231800gydF4y2Ba。gydF4y2Ba源数据gydF4y2Ba本文提供的。本文中所有其他数据可从相应的作者以合理的要求。gydF4y2Ba
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没有自定义代码用于这项研究。R包limma ebay函数用于定义度。Bioconductor上海广电/作战方案用于批量修正。gydF4y2Ba
引用gydF4y2Ba
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确认gydF4y2Ba
这项工作是由美国国家卫生研究院(批准号。NS124093, NS071153和CA223388最初)。它也支持由国家癌症Institute-Cancer目标发现和开发(nos。U01-CA217842最初,F31-CA243382 E.H.-H。,1F31CA265156 to R.C. and T32-5T32HL092332-19 to B.L.; and by National Institutes of Health (NIH) Director’s Pioneer Award (no. DP1NS111132 to M.M.). We are thankful for support from the David and Eula Wintermann Foundation. scRNA-seq studies were performed at the Single Cell Genomics Core at BCM, partially supported by NIH shared instrument grants (nos. S10OD023469 and S10OD025240) and no. P30EY002520. Human tumour tissue samples were obtained from the Dan L. Duncan Cancer Center Pathology and Histology Core core at BCM (IRB no. H-35355), supported by P30 Cancer Center Support Grant no. NCI-CA125123. We acknowledge the Optogenetics and Viral Vectors Core at the Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute. Research reported in this publication was supported by the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Human Development of NIH under award no. P50HD103555 for use of the Microscopy Core facilities and the Animal Phenotyping & Preclinical Endpoints Core facilities. Images in schematics were created usingBioRender.comgydF4y2Ba。gydF4y2Ba
作者信息gydF4y2Ba
作者和联系gydF4y2Ba
贡献gydF4y2Ba
E.H.-H。项目最初的构思和设计实验。E.H.-H。,Y.-T.C. and Y.Y. performed mouse tumour experiments. E.H.-H. performed the barcoded screen. P.H. generated glioma cell lines. E.H.-H., Y.K. and E.L.-F. performed scRNA-seq experiments. E.H.-H. and E.L.-F. performed synaptic staining. H.-C.C., E.M., Z.-F.L., S.M., M.R.W. and D.C. assisted in sectioning and analysis of tumour samples. J.W. and M. McDonald executed electrophysiology studies. R.C., M. Monje, A.J., J.L.N. and G.R. provided essential reagents. E.H.-H., B.L., A.S.H. and J.B. designed and executed bioinformatics analyses. K.R.T. and M.M. designed and performed in vitro glioma migration experiments. E.H.-H. and B.D. wrote the manuscript, with input from M. Monje, Y.-T.C. and A.S.H.
相应的作者gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
相互竞争的利益gydF4y2Ba
作者宣称没有利益冲突。gydF4y2Ba
同行评审gydF4y2Ba
同行审查的信息gydF4y2Ba
自然gydF4y2Ba感谢匿名评论者对他们的贡献的同行评审工作。gydF4y2Ba
额外的信息gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba施普林格自然保持中立在发表关于司法主权地图和所属机构。gydF4y2Ba
扩展数据数据和表gydF4y2Ba
扩展数据图1侧活动驱动神经胶质瘤进展和渗透。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。kaplan meier生存分析RCAS-Ntva肿瘤治疗生理盐水(中位数gydF4y2Ba生理盐水gydF4y2Ba= 95天,n = 11)或碳氮氧(中位数gydF4y2Ba碳氮氧gydF4y2Ba= 51天,n = 9)显示显著快CNO rca治疗肿瘤中发病率(Log-rank (Mantel-Cox)测试,Chisq = 6.456, df = 1,假定值= 0.0111,碳氮氧/盐水人力资源gydF4y2Balog-rankgydF4y2Ba= 2.768,95% CI = 0.9770 - 7.945)。gydF4y2BabgydF4y2Ba。)染色RCAS-Ntva肿瘤样本显示优质特色碳氮氧治疗肿瘤组(红色箭头)。Ki67染色扩散碳氮氧治疗小鼠与生理盐水治疗老鼠。量化是来自n = 5老鼠从碳氮氧(意味着= 14.51%,SD = 7.076%)和生理盐水(意味着= 4.017%,SD = 2.179%)组和由韦尔奇的未配对t检验(p = 0.0276, t = 3.228, df = 4.441)。gydF4y2BacgydF4y2Ba。数学建模的神经胶质瘤浸润肿瘤的函数。蓝线是使用piecewise-cubic样条函数平滑数据点;红色水平虚线是0.8gydF4y2BapgydF4y2Ba马克斯gydF4y2Ba和0.02gydF4y2BapgydF4y2Ba马克斯gydF4y2Ba神经胶质瘤细胞密度最大的平滑细胞密度(gydF4y2BapgydF4y2Ba马克斯gydF4y2Ba)。红色竖线是红色水平线相交距离点的平滑蓝线,用于计算渗透宽度(IW)。黑色箭头显示了信息战。重对数坐标图显示了信息战的依赖和肿瘤质量(TM)。在e分析计算CTL n = 3,盐水n = 3, CNO n = 3;样本个体生物复制的颜色编码。gydF4y2BadgydF4y2Ba。神经胶质瘤的3 d球体迁移试验,测量神经胶质瘤浸润与生长因子治疗后媒体的媒体(CM)从自发主动皮质外植体,自发主动皮质外植体沉默TTX(10μm)或optogenetically刺激皮层外植体(名为“(ChR2)表达深层皮质投射神经元),相比ACSF控制。数据被绘制为中位数(中心线),差(框限制)和最大和最小值(胡须)(b)。gydF4y2Ba
扩展数据图2侧皮质刺激加速肿瘤进展。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。示意图描述注入AAV对侧皮层。gydF4y2BabgydF4y2Ba。电生理学测量神经活动,以应对碳氮氧治疗小鼠大脑部分确认DREADD活动。gydF4y2BacgydF4y2Ba。子宫内电穿孔的示意图(拜访)模型的高级神经胶质瘤(HGG)。代表图像的肿瘤的大脑从20天的老鼠和60天。肿瘤切片都沾染了赫斯特,本机GFP荧光是利用可视化肿瘤。时间的侧皮质渗透。Log-regression 3 xcr肿瘤表明渗透与时间强烈相关(双边Log-regression,卡方= 23.38,df = 1, p值< 0.0001,ngydF4y2Ba30.gydF4y2Ban = 22日gydF4y2Ba50gydF4y2Ban = 19日gydF4y2Ba70年gydF4y2Ban = 21日gydF4y2Ba90年gydF4y2Ba= 10)。72年IUE-HGG轴承老鼠产生10个单独的老鼠窝和采样在e, P50,渗透的P70 P90确保准确表示。gydF4y2BadgydF4y2Ba。代表图像的跨中线肿瘤浸润在每个各自的计算。gydF4y2BaegydF4y2Ba。代表Ki67染色CNO-treated与Saline-treated与未经处理的IUE-HGG部分取自P30肿瘤的大脑。gydF4y2BafgydF4y2Ba。代表Ki67 CNO-only控制染色,没有hM3Dq,盐,和IUE-HGG部分取自P30肿瘤的大脑,gydF4y2Bag-hgydF4y2Ba。代表图像的跨中线肿瘤浸润在每个相应的计算从CNO-only控制实验(gydF4y2BaggydF4y2Ba)和生理盐水只控制(gydF4y2BahgydF4y2Ba)。成像和肿瘤部分量化每个条件的至少五个老鼠确保再现性(gydF4y2Bad - hgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
扩展数据图3侧刺激不促进早期肿瘤恶化。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。代表Ki67染色的碳氮氧与生理盐水与未经处理的IUE-HGG部分取自P30肿瘤后同侧大脑刺激。gydF4y2BabgydF4y2Ba。代表图像的胼胝体切开肿瘤染色Ki67(量化在主图)。肿瘤样本准备如上所述,使用本机GFP成像肿瘤。gydF4y2BacgydF4y2Ba。代表图像Rasgrf2-dCre肿瘤染色Ki67(量化在主图)。肿瘤样本准备如上所述,使用本机GFP形象肿瘤)。成像和肿瘤部分量化每个条件的至少五个老鼠确保再现性(gydF4y2Ba得了gydF4y2Ba)。图形在gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba创建BioRender.com。gydF4y2Ba
扩展数据图4侧抑制性神经元的激活并不促进肿瘤进展。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。代表的形象Rosa-LSL-TdTom + Rasgrf2-dCre老鼠大脑收获2天甲氧苄氨嘧啶治疗。2/3的皮层细胞层显示TdTom标签。gydF4y2BabgydF4y2Ba。代表图像从e展示IUE-HGG肿瘤浸润和Ki67表达抑制性神经元活化后与AAV-Dlx5/6-hM3Dq皮层侧。gydF4y2BacgydF4y2Ba。在e肿瘤浸润和Ki67的量化表达式。渗透单向方差分析分析。数据来源于3 xcr细胞毒性t淋巴细胞(n = 7), 3 xcr + DLX-hM3Dq-mCh +生理盐水(n = 6), 3 xcr + DLX-hM3Dq-mCh +碳氮氧(n = 7)肿瘤每肿瘤18冠状切片分析。日冕部分与浸润肿瘤显示没有区别与生理盐水治疗相比,增殖(p值= 0.1823)或控制肿瘤(p值= 0.5328)或渗透P30盐水相比(p值= 0.8880)或控制肿瘤(p = 0.9981)。gydF4y2BadgydF4y2Ba。堆叠柱形图的单标签数量百分比表示在碳氮氧和盐水单细胞测序数据集。gydF4y2BaegydF4y2Ba。感兴趣的集群特性的标记基因。颜色代表一个分数分配基于整体标志基因的表达。秀兰的AddModuleScore函数是用来计算这些分数。红色箭头表示感兴趣的人群出现在无花果。gydF4y2Ba3 bgydF4y2Ba。gydF4y2BafgydF4y2Ba。去空间丰富的基因转录组分析的前沿P50老鼠肿瘤(R6-R8),(通过DESeq2截止为度,p值< 0.05)。数据被绘制为中位数(中心线),差(框限制)和最大和最小值(胡须)(c)。gydF4y2Ba
扩展数据图5 EphA6的表达特点,EphA7, Sema4F。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。热图IVY-GAP表达数据的轴突引导基因主要包括在酒吧中描述编码的屏幕图。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba。gydF4y2BabgydF4y2Ba。热图Sema4f IVY-GAP表达数据,EphA6 EphA7。gydF4y2BacgydF4y2Ba。公里GEPIA生存曲线数据。GBM患者队列数据分割基于高低Sema4F表达式。gydF4y2BadgydF4y2Ba。西方滴野生型、GOF LOF肿瘤。(pBSema4F GOF;sgSema4F LOF)。抗体浓度和使用中所描述的方法。西方的屁股在ImageJ量化。西方墨迹图进行生物复制(2额外的肿瘤样本),以确保再现性。gydF4y2Ba
扩展数据图6分析EphA6 EphA7和Sema4F GOF / LOF肿瘤。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。kaplan meier存活曲线的各个功能和功能丧失EphA6和EphA7验证研究。EphA6-GOF(中位数gydF4y2BaA6GOFgydF4y2Ba= 105天,Chisq = 0.7, df = 1,假定值= 0.4,n = 11), EphA6-LOF(中位数gydF4y2BaA6LOFgydF4y2Ba= 133天,x = 7.2, df = 1,假定值= 0.007,n = 7), EphA7-GOF(中位数gydF4y2BaA7GOFgydF4y2Ba= 97天,Chisq = 0, df = 1假定值= 0.9,n = 15), EphA7-LOF(中位数gydF4y2BaA7LOFgydF4y2Ba= 97.5天,Chisq = 1.3, df = 1, p = 0.3)。gydF4y2BabgydF4y2Ba。代表EphA6疣状,EphA7, Sema4F人类肿瘤的微阵列。gydF4y2BacgydF4y2Ba。量化这些肿瘤的浸润在P30-P70 timecourse。渗透量化是基于肿瘤细胞的存在在侧皮层和分析通过双向方差分析(方差分析)。误差线代表标准偏差,数据来源于EphA6-GOF e n = 7, EphA6-GOF p50 n = 13日EphA6-GOF p70 n = 11, EphA6 CTL e n = 8, EphA6 CTL p50 n = 6, EphA6 CTL p70 n = 11, EphA6-LOF e n = 8, EphA6-LOF p50 n = 6, EphA6-LOF p70 n = 11, EphA7-GOF e n = 9, EphA7-GOF p50 n = 12, EphA7-GOF p70 n = 12, EphA7 CTL e n = 5, EphA7 CTL p50 n = 5, EphA7 CTL p70 n = 7, EphA7-LOF e n = 6, EphA7-LOF p50 n = 6, EphA7-LOF p70 n = 9。gydF4y2BadgydF4y2Ba。量化transwell迁移的神经胶质瘤细胞系;浸润细胞数48 h后孵化(n = 3井/条件)。gydF4y2BaegydF4y2Ba。kaplan meier存活曲线对人类神经胶质瘤细胞株移植到老鼠的大脑。样品进行了分析通过log-rank (Mantel-Cox)测试。WT生存中值= 66天,n = 11;GFP值= n = 62天7;Sema4f-GOF值= 74天,n = 10, x = 0.4120, p = 0.5209;shSCR值= 69天,n = 9;shSema4F值=未定义的100天后,n = 8,气假定值= 0.0002 = 14.08。* * * P < 0.05, P < 0.01, * * * P < 0.001, * * * * P < 0.0001,双向方差分析(方差分析)(c)、单向方差分析(方差分析)(f), Log-rank (Mantel-Cox)测试(a, d)。数据被绘制为中位数(中心线),差(框限制)和最大和最小值(胡须)(c - d)。gydF4y2Ba
扩展数据图7从EphA6浸润神经胶质瘤和EphA7 GOF / LOF肿瘤。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。代表图像EphA6 IUE-HGG GOF / LOF CTL的P50老鼠。冰冻切片染色了赫斯特和本地GFP是渗透状态评估侧皮层。gydF4y2BabgydF4y2Ba。代表图像Epha7 IUE-HGG GOF / LOF CTL的P50老鼠。样品评估上面列出(EphA6-GOF p50 n = 13日EphA6 CTL p50 n = 6, EphA6-LOF p50 n = 6, EphA7-GOF p50 n = 12, EphA7 CTL p50 n = 5, EphA7-LOF p50 n = 6) (gydF4y2Baa、bgydF4y2Ba)。gydF4y2BacgydF4y2Ba。代表)染色IUE-HGG肿瘤包含GOF LOF EphA6, EphA7,某4 f。所有肿瘤显示高档特征如微血管增生或坏死GOF或LOF无关。他走时染色重复n = 4肿瘤样本/条件gydF4y2BadgydF4y2Ba。中存在的验证Sema4F-GOF (S4F-GOF)过度和人类神经胶质瘤细胞系shRNAi击倒。数据来源于n = 3生物复制/条件。结果绘制的意思是+ / - SD。值分析Brown-Forsythe和韦尔奇双向方差分析。S4F-GOF显示重要upregulation相比未感染的控制(* * P = 0.0082)。shS4F # 4显示shScramble相比差别明显对这些细胞(* P = 0.0167)。gydF4y2Ba
扩展数据图8代表Ki67的图像Sema4F操纵肿瘤。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。代表图像Sema4F GOF / LOF和控制肿瘤染色P30 Ki67的老鼠。肿瘤肿瘤样本使用本机GFP形象。gydF4y2BabgydF4y2Ba。代表Sema4F-LOF和控制肿瘤的图像处理碳氮氧或生理盐水和彩色P30 Ki67的老鼠。gydF4y2BacgydF4y2Ba。代表图像IUE-HGG肿瘤与Sema4F-ectodomain P30展示渗透的程度和Sema4F-ectodomain + Sema4F-LOF。gydF4y2BadgydF4y2Ba。在e肿瘤浸润和Ki67的量化表达式。渗透单向方差分析分析。数据来源于n = 6 CTL, n = 7 S4F-Ecto和n = 5 S4F星质+ LOF肿瘤,* * * P = 0.0483, PgydF4y2BainfilgydF4y2Ba= 0.0025,* * PgydF4y2BaKi67gydF4y2Ba= 0.0023 * * * * P = < 0.0001。gydF4y2BaegydF4y2Ba。代表图像Sema4F-ectodomain Sema4F-ectodomain + Sema4F-LOF和控制肿瘤染色Ki67在30天的老鼠。gydF4y2BafgydF4y2Ba。代表浸润肿瘤的图像中线对面Sema4Fectodomain和Sema4F-ectodomain + Sema4F-LOF肿瘤在30天的老鼠。数据被绘制为中位数(中心线),差(框限制)和最大和最小值(胡须)(d)。gydF4y2Ba
扩展数据图9单细胞RNA-Seq分析。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。单细胞RNA-Seq DimPlots碳氮氧的P50 IUE-HGG Sema4F,盐水控制UMAP情节完整的单个细胞的数据集从碳氮氧和盐水治疗和Sema4F GOF肿瘤。肿瘤被孤立和测序为上面列出。集群都是代表在所有的数据集,尽管他们相对丰富多样。gydF4y2BabgydF4y2Ba。单细胞RNASeq从IUE-glioma模型的分析,在非子集,GFP-negative细胞。红色圆圈表示神经元数量,Map2, Tubb3, Ncam。注意,Plexin B1和B2表达在神经元数量丰富,用紫色的点。gydF4y2BacgydF4y2Ba。火山情节描绘(度)之间的差异表达基因的人类神经胶质瘤细胞系overexpressing Sema4F (Sema4F-GOF)和控制。与蓝色表达下调基因:padj < 0.001 & log2FoldChange < (−0.75);调节基因的红色:padj < 0.001 & log2FoldChange > 0.75)gydF4y2BadgydF4y2Ba。去分析Sema4F-GOF度调节的神经胶质瘤细胞系。从padj度< 0.001 & log2FoldChange > 0.75)。gydF4y2Ba
扩展数据图10染色突触标记小鼠轴承PDXSema4F-GOF肿瘤。gydF4y2Ba
一个gydF4y2Ba。抑制性突触(VGAT-Gephryin)和抗体染色gydF4y2BabgydF4y2Ba。兴奋性突触(Vglut2PSD95) P50鼠脑从PDX肿瘤瘤旁利润率ovexpressing Sema4F和控制。框表示相邻放大地区面板(63 x, x, 200 x放大从左到右;规模栏从左到右:50嗯,20 um和10 um)。量化突触染色通过未配对的双尾学习任务来源于PDX-Con PDX-S4F-GOF n n = 3 = 3,利用共13个领域来看,从这些部分对于每个实验条件,(* * * P = 0.0001, * * * * P < 0.0001),数据平均值+ /−SE。gydF4y2Ba
补充信息gydF4y2Ba
补充图1gydF4y2Ba
Uncropped免疫印迹与扩展数据图5 d。gydF4y2Ba
补充表1gydF4y2Ba
一步一步的分析调节基因CNO-treated鼠标数据集和saline-treated鼠标数据集。CNO-treated样本阳性标志物被发现,这些都是通过使用KEGG Enrichr分析2021个人类基因集。gydF4y2Ba
补充表2gydF4y2Ba
最后修的元数据对象包含碳氮氧、盐水和SEMA4F GOF scRNA-seq。gydF4y2Ba
补充表3gydF4y2Ba
一步一步的分析调节基因subcluster感兴趣的(图3)CNO-treated鼠标数据集和saline-treated鼠标数据集。CNO-treated样本阳性标志物被发现,这些都是通过使用KEGG Enrichr分析2021个人类基因集。gydF4y2Ba
补充表4gydF4y2Ba
一步一步分析调节基因中发现前缘(R6-R8)空间转录组分析的图3。术语来源于使用KEGG Enrichr 2021人类基因集。gydF4y2Ba
补充表5gydF4y2Ba
一步一步分析sub-subcluster调节基因的兴趣(图5)CNO-treated SEMA4F GOF鼠标数据集和saline-treated鼠标数据集。积极的标记被发现感兴趣的集群,这些标记进行分析通过使用KEGG Enrichr 2021个人类基因集。gydF4y2Ba
补充表6gydF4y2Ba
列表去从人类细胞系overexpressing SEMA4F与控制。分析使用KEGG Enrichr 2021人类基因集。gydF4y2Ba
补充表7gydF4y2Ba
度列表从人类细胞系overexpressing SEMA4F与控制。分析使用KEGG Enrichr 2021人类基因集。gydF4y2Ba
权利和权限gydF4y2Ba
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Huang-Hobbs E。程,欧美。Ko, Y。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba通过SEMA4F远程神经活动驱动神经胶质瘤进展。gydF4y2Ba自然gydF4y2Ba(2023)。https://doi.org/10.1038/s41586 - 023 - 06267 - 2gydF4y2Ba
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DOIgydF4y2Ba:gydF4y2Bahttps://doi.org/10.1038/s41586 - 023 - 06267 - 2gydF4y2Ba
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