预印本的兴起:COVID-19期间快速的数据共享如何永远改变了科学

在大流行的前四个月里，关于COVID-19的文章被分享了惊人的19389篇，其中三分之一都是预印本，未经审查和过滤，让所有人都能看到。随着科学家们竞相寻找治疗COVID-19的药物，开发疫苗，并与病毒变异作斗争，这一数字将稳步增长。风险从未如此之高，迅速采取行动至关重要，预打印结果有助于快速共享数据，从而加快了研究。但它也向新的受众揭示了科学过程的内部运作，并暴露了大流行研究中最好和最坏的一面。

尽管存在缺陷和致命的后果，但毫无疑问，预印本出版将继续存在。问题是科学将如何处理。澳大利亚新南威尔士大学(University of New South Wales)的医学医生兼数据侦探凯尔·谢尔德里克(Kyle Sheldrick)说:“我们正走在一条开放科学的道路上，这条道路将会加速。”“我们的选择不在于是否发生;我们的选择是是否以负责任的方式进行。”

最早引起轰动的是2020年1月底的一份预印本，该预印本认为这种新型冠状病毒与人类免疫缺陷病毒有“惊人的”相似之处。它很快受到批评，并被撤回bioRxiv在48小时内，尽管这并没有平息它所催生的阴谋论。很快篡夺另一项有问题的抗体血清流行率研究表明，暗示SARS-CoV-2感染比担心的更常见，更严重。

尽管如此，其他早期预印本还是不可或缺的，在某种程度上加快了对数据的洞察以前疫情中未见．一份预印本发布到medRxiv该报告对早期流行病学数据进行了建模，表明如果能追踪和隔离70%以上的密切接触者，大多数新病原体的暴发就可以得到控制。但目前尚不清楚人们是否在出现症状之前传播了病毒，以及传播了多长时间。

这些数据很快就到了另一个预印本这表明，SARS- cov -2的传染性在症状出现前三天达到峰值，消除了SARS接触示踪剂的一周窗口期。这些数据提前与世界卫生组织共享，并出现在自然医学一个月后，许多国家“完全改变了隔离和接触者追踪政策”，因为他们证明了出现症状前的传播正在发生，香港大学的Leung说。

与此同时，另一份预印本正在调查SARS-CoV-2是否会持续在表面或在空气中引起了轰动，更多的文件堆积起来。在噪音中找到信号是公共卫生机构的任务。Van Kerkhove说，她和她的团队会权衡“每一个证据”，在对每个主题的研究的细则进行批评后形成一个立场，而不会单独看一篇论文。随着大流行的步伐加快，范·科克霍夫开始使用预印本作为线索，以预测在公开简报中总会引发问题的引人注目的发现。

Van Kerkhove认为，总的来说，预印本在这次大流行中是积极的，加快了研究的步伐，并直接为公共卫生政策提供了信息。“但对许多人来说，我认为(预印本)到底有多大帮助还没有定论，因为它们可能相当有害，”她说。“如果你不扎根于科学的整体，它们可能会误导政策，或者把你引入歧途。”

然而，伦敦玛丽女王大学的细胞生物学家和数据分析师乔纳森·科茨说，预印本的好处在黑暗时期已经显现出来。一个明显的亮点是英国RECOVERY试验的首个结果，该试验将成为世界上最大的测试COVID-19疗法的临床试验。地塞米松是一种便宜、常见的类固醇，可以从药店的货架上买到，它可以将接受呼吸支持的危重病人的死亡率降低三分之一。

一个周五的晚上，Horby看到了结果，他说他感到既高兴又焦虑:为找到了一种拯救COVID-19生命的治疗方法而高兴，也为结果是否正确而焦虑。“当我们看到(地塞米松)的结果时，我们不得不尝试打破它，”牛津大学的流行病学家回忆道，“因为我们不想做的是公布一个错误或误导的结果。”统计学家整个周末都在反复检查分析，寻找数据中的漏洞或不平衡。只有在Horby和合作研究员Martin Landray确信结果是可靠的之后，他们才以一种方式与世界分享新闻稿2020年6月16日星期二。

Horby说:“我们在午餐时间宣布了这一消息，到下午茶时间，(地塞米松)在英国各地被使用，”得到了英国国家卫生服务体系的认可。六天后，霍比把结果发到了medRxiv．在一周内，这种药物就被用于治疗包括澳大利亚在内的全球重症监护室的危重病人，这让墨尔本阿尔弗雷德医院的重症监护专家安德鲁·乌迪松了一口气。几乎是立即发生的戏剧性变化皮质类固醇的使用。”总而言之，在试验结果发表前一个月，全世界都知道地塞米松可以挽救生命新英格兰医学杂志到年底，这种药物挽救了一个病人的生命估计全球有100万人．

尽管地塞米松对全球产生了巨大的影响，但Horby说预印本出版的速度是一把双刃剑。它可以在危机中实现更快的数据共享，并允许研究人员通过反馈改进他们的工作。但预印本也为草率科学的诱人结果打开了大门，这些结果能够在批判性审查之前找到公众受众。“这说明科学需要在质量方面保持很高的标准，”Horby说。

预打印服务器，例如medRxiv已采取措施打击不负责任地使用预印本，介绍额外筛检措施对危害人身、危害公共卫生的稿件进行封杀，并出具免责声明。研究还显示大多数预印本在摘要、数字或结论上与同行评议的版本没有本质区别。

但是，许多有问题的预印本被证明是欺诈性的，但在它们被撤回或被反驳后很长一段时间内仍在产生反响，这说明了从未通过同行评审的预印本的危险。

其中有一份预印本已经不在网上了，只有西班牙巴塞罗那全球卫生研究所的疟疾研究员Carlos Chaccour的博客，他批评了这些数据。这项观察性研究发表在SSRN2020年4月初的一项研究表明，抗寄生虫药物伊维菌素提高了生存率。这些数据来自现已失信的“外科手术圈”数据库，其中包括的非洲患者比当时非洲大陆的病例还要多警惕Chaccour．但在这项研究于5月消失之前，秘鲁政府在一份白皮书中引用了这份预印本，该白皮书建议在这个被疾病淹没的国家使用伊维菌素治疗COVID-19。接下来的一周，它成为了国家政策(尽管后来被撤销)。玻利维亚、委内瑞拉、印度、南非和斯洛伐克也纷纷效仿。

后果是巨大的。伊维菌素的受欢迎程度飙升在药物测试之前。这种炒作也导致了巨大的伤害。人们摄入了危险剂量的伊维菌素，并打电话给美国的毒物控制中心5倍此前，临床医生在美国国会提出了未经证实的说法。南非的一项研究还发现伊维菌素配方含有未申报的物质包括苯二氮卓类药物，而巴布亚新几内亚和多哥开展了大规模的药物管理活动，虹吸伊维菌素供应远离被忽视的热带病项目，这些项目正在治疗河盲症等疾病。

Chaccour说:“我可以跟随世界各地给我打电话的记者的报道。”他从一开始就敦促同行们坚持科学的严谨性，即使是在大流行时期。他现在说:“矛盾的是，有必要放慢脚步，采取非常坚定的步骤，因为即使是最小的下降也会引发巨大的波动。”

流行病发表的速度也放大了同行评议的缺陷。包括科茨在内的许多研究人员指出，如果读者认为同行评议等同于经过认证的高质量科学，期刊出版物可能比未经审查的预印本更危险。

以羟氯喹为例，法国一项“方法上的重大缺陷的论文在提交不到一天后就被接受发表，这推动了全球对一种作者声称可以抑制病毒载量的药物的需求。随着总统和权威人士兜售这种未经证实的治疗方法，这种抗疟疾药物的处方激增，其中大部分是以前从未开过这种药的临床医生。九个月后，羟氯喹还在高于正常水平的处方尽管有令人信服的证据表明，它对治疗COVID-19毫无用处。这篇论文从未被撤回。

但那是两篇发表在收回了世界上最负盛名的两家医学杂志《柳叶刀》而且新英格兰医学杂志，他发出了冲击波通过科学界之后调查发现真实世界的大型数据集是伪造的。的Surgisphere丑闻这将使学者们质疑科学的现状和同行评议本身。

阿姆斯特丹大学医学中心的流行病学家Gowri Gopalakrishna说:“我们一直被引导认为，目前的同行评议是对研究质量的认可，但情况并非总是如此。”她已将注意力转向研究诚信。

当然，社交媒体和主流媒体都在传播虚假信息和播种不信任方面发挥了作用。戈帕拉克里希纳说:“如果不考虑预印本在媒体上的使用情况，单看预印本的影响是非常困难的。”“不幸的是，”伊利诺斯州西北大学的急诊医生塞斯·特鲁格(Seth Trueger)补充道JAMA网络开放在美国，“有很多不诚实的人利用复杂的科学或劣质的预印本来推进他们的叙述，这确实会影响蒙面和接种疫苗等公共卫生行为。”

但是大流行发表的陷阱给学术界本身提出了一些棘手的问题——关于同行评审过程缺乏透明度例如，开放科学实践旨在培养问责制、科学诚信的缺失、元分析的可靠性以及数据欺诈的真实程度。

戈帕拉克里希纳说:“可以说，这项研究的速度和强度真的是把放大镜放在了墙上的裂缝上。”戈帕拉克里希纳自己的研究是一项对荷兰大学近7000名科学家的匿名调查MetaArXiv并经过同行评审)，发现在大流行中期，每两个受访者中就有一个承认参与有问题的研究实践，如淡化研究的缺陷和局限性。

凯尔·谢尔德里克(Kyle Sheldrick)花了无数小时调查虚假、欺诈性和错误的大流行科学，他认为，真正的危险在于元分析，它有可能放大有缺陷的试验数据。一个最好的例子是Elgazzar和他的同事在埃及的审判研究方2020年11月。这是当时对伊维菌素进行的最大的单一随机试验，据称伊维菌素将COVID-19的死亡率降低了90%，这一影响如此之大对伊维菌素进行了高度引用的元分析．

但这份预印本，让谢尔德里克和其他四名数据侦探发现了一个还有一些有缺陷或潜在的欺诈行为研究中包含了一些不可能的数字和重复的数据。在谢尔德里克和同事提出担忧后，这份预印本于2021年7月被撤回。然而，包括这项现已撤销的研究在内的元分析仍被用来宣传伊维菌素是一种特效药。作为谢尔德里克的合作者，流行病学家吉迪恩·迈耶罗维茨-卡茨，所说的“没有人注意到，直到为时已晚。”

Sheldrick说，《Elgazzar》的预印本——从未在同行评议的期刊上发表过——也暴露了一旦预印本被证明是不好的，所能做的事情的局限性。预印本服务器表现出了极大的灵活性，在收到严重的道德问题的警告后几天就撤回了可疑的手稿，但他说，由于他们没有像期刊那样正式撤回虚假研究的权力，名誉扫地的预印本可以继续在网上发挥影响力。

经历了这一切，谢尔德里克对一些欺诈经营者的厚颜无耻和他们不受惩罚的感觉感到震惊。他还想知道，当医学研究文化将专业主义等同于盲目信任其他学者时，科学将如何应对可疑的研究实践。“这些数据集不是人们认为可以通过严格审查的。人们从未想到这些数据集会受到严格的审查。”

要求临床试验研究人员发布患者原始数据对于元分析人员来说，在排除任何不符合规定的研究的同时，对其进行审查和仔细检查，可能有助于改变这种情况，或者至少可以防止有缺陷的数据被有能力改变临床实践和公共政策的元分析放大。“结论错误的元分析是任何期刊都能发表的最危险的论文，”谢尔德里克说。

一些科学家认为这种不达标的研究是大流行不幸但不可避免的后果，这要求快速的科学研究。其他人说预印本已经达到了目的，有助于公共卫生决策和加速研究。人们担心的一个问题是，在更可靠的研究完成之前，预印本中有吸引力或危险的想法就已经根深蒂固了，而科学自我纠正的速度是出了名的慢。特鲁格说:“想要摆脱这种局面实在太难了。

讨论预印本也让一些研究人员提出了如何改进科学过程的建议。从临床的角度来看，重症监护医生Udy说，综合新出现的证据的实时系统评价可以作为一个强大的过滤器，删除不准确的数据，并阻止不合法的结果转化为临床实践。但最终，临床医生有责任仔细检查支持结果的数据，并使用经过验证的治疗方法。“责任在他们身上，”Udy说。“如果临床医生使用的信息不诚实，或者实际上是不准确或错误的，这可能会导致患者受到伤害。”

Gopalakrishna是预印本的倡导者，他说，促进开放科学必须与提高研究质量的深入努力携手并进。这包括全面的数据共享，在试验开始前发布已注册的研究方案报告，以及公开在政策决策中使用的建模，以提高透明度和问责制。她说:“这些都将提高研究的整体质量，无论是预印本还是期刊出版物。”

然而，最近一项评估COVID-19临床试验的研究表明，相当一部分研究人员是如此不愿意自由分享数据这与谢尔德里克的经历相符:“毫无疑问，最难的一步实际上是获得数据，”他说，“因为如果这些人选择不回应，对他们来说绝对没有任何后果。”

Gopalakrishna也担忧研究人员、大学和研究机构甚至不愿讨论糟糕的研究实践，这意味着学术界只是对草率研究的症状做出反应——成堆的预印本、大量可疑的论文和一些重大的撤稿——而不是调查其根本原因。她说:“我们得到的奖励是发表论文的数量，而不是科学的质量和严谨性”，也不是对同行评审的贡献。

Chaccour也认为，学术界“不发表就灭亡”的心态给研究人员快速发表夸大其词或半生不熟的研究创造了反常的激励。他说:“学术界需要改革，我们需要改变工作的价值。”发表后的评论可以帮助标记错误的研究，并扩大期刊选择之外的审稿人社区，但自愿的数据调查是不可持续的，也不是万无一失的。Chaccour说，此外，指望科学家来打击预印本播下的虚假信息，会放大本已工作量巨大的研究人员的压力。和许多直言不讳的专家一样，Chaccour的努力也受到了辱骂。有些人甚至面对死亡威胁．

霍比，回头看数百个小型或重复的试验他说，这相当于浪费研究，资助者、医院和大学也负有部分责任，他们没有资助或批准设计糟糕的试验，这些试验必然会产生微弱或毫无意义的结果。他说:“对于那些允许这种工作在内部进行的机构来说，需要承担一些责任。”